研究新发现:2型糖尿病确诊前20年,已有异常征兆!

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本文为学术进展第16号

为医研糖第22篇原创

既往研究证实,2型糖尿病患者在确诊前就长期存在某些异常表现,包括血糖水平进行性缓慢升高(在低于糖尿病诊断标准的范围内)、体重增加及胰岛素敏感性减退,既往研究已经发现了糖尿病确诊前10~15年的血糖异常,但起始时间点尚不清楚。也就是说,以后发生与不发生糖尿病的人群之间,首次出现显著性差异的时间点是什么时候?

近期,一项来自日本的研究结果公布,对糖尿病及糖尿病前期发生过程中的空腹血糖(FPG)变化、体重指数(BMI)以及胰岛素敏感性进行了评估,试图追溯2型糖尿病被诊断前更早期的异常表现。

研究方法

本研究主要是对日本Aizawa医院2005年7月至2016年5月间,包含FPG和HbA1c信息的体检数据库进行回顾性分析。排除了基线时即被诊断为糖尿病或在观察阶段无后续数据的人群后,筛选出27,392名非糖尿病健康体检者的数据进行分析:

✦ 糖尿病前期发生轨迹分析:纳入基线时糖调节正常的15,778名参与者数据,在观察期内被确诊为糖尿病前期者为糖尿病前期进展者,未获诊断者为非糖尿病前期进展者。将糖尿病前期确诊日期定为第0天。

✦ 糖尿病发生轨迹分析:纳入全部27,392名参与者的数据,从基线到观察期结束前被确诊为糖尿病者为糖尿病进展者,未获诊断者为非糖尿病进展者。将糖尿病确诊日期作为第0天。

糖尿病诊断标准为FPG ≥7.0mmol/L或HbA1c ≥ 6.5%,糖尿病前期的诊断标准为FPG 5.6~7.0mmol/L或HbA1c 5.7%~ 6.4%,未达到这些标准的为糖调节正常者。

研究变量包括:性别、年龄、收缩压、FPG、HbA1c、HDL-c、LDL-c、TG、谷丙转氨酶及SPISE。分别对糖尿病前期或糖尿病确诊前10年的FPG、体重指数(BMI)和单点胰岛素敏感性评估指标(SPISE)进行评价。SPISE= (600 * HDL-c0.185)/(TG0.2 * BMI1.338) 。应用混合效应模型进行统计分析。

SPISE指数公式是基于白种人群推导出来的,是否也适用于日本人呢?研究利用东京顺天堂大学的数据,与胰岛素敏感性“金标准”——高胰岛素正葡萄糖钳夹试验进行了对比,证实其可靠性和准确性。

研究结果

1. Aizawa 数据组的基线(确诊前10年)特征:

与非进展者相比,糖尿病前期进展者的各项指标(除HDL-c外)在基线时已表现出轻度但有显著统计学差异的致动脉粥样硬化的代谢特征。糖尿病进展者与非糖尿病进展者比较,这些指标的差异更为明确(见下表)。

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2. 空腹血糖的发展轨迹:

在糖尿病前期发生前的10年,进展者的FPG即显著高于非进展者,FPG逐渐升高直至确诊时,而非进展者则无变化(下图A)。而糖尿病进展者的FPG在确诊前10年~2年间一直缓慢升高,而在确诊前2年内加速升高直至确诊,而非进展者FPG几无变化(下图B)。

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3. BMI的发展轨迹:

FPG变化类似,糖尿病前期进展者确诊前10年时BMI也已经显著高于非进展者,且持续升高(下图A)。糖尿病进展者的BMI也显著高于非进展者,糖尿病确诊时进展者和非进展者的BMI分别为25.6 kg/m2 22.7 kg/m2(下图B)。而两组非进展者在观察期间的BMI值无显著变化。

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4. SPISE发展轨迹:

● 基于顺天堂大学数据组的研究结果显示,SPISE结果与体重调整后的高胰岛素正葡萄糖钳夹试验中的葡萄糖清除率之间呈显著正相关(Spearman r=0.688, P<0.01),证实了SPISE指标在衡量胰岛素敏感性方面的可靠性。

● Aizawa 数据组的分析结果显示,糖尿病前期进展者及糖尿病进展者的SPISE值在确诊前10年都已显著低于相应的非进展者,即这两个人群胰岛素敏感性显著下降,而非进展者组均无显著变化(下图)。

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讨论

 在多项探讨2型糖尿病发病前10年的代谢异常变化研究的基础上本研究最重要的发现是将这个时间点又提前了10年。在糖尿病前期发病前的10年,即糖尿病发病前20年这些人群就已经开始表现出胰岛素敏感性(SPISE)减退,BMI轻度增加,血糖调节(FPG)轻度异常幅度轻微但差异显著。 另一点值得关注的是,本研究证实了在白种人中得到验证的用来衡量胰岛素敏感性的SPISE指标在日本人中同样适用。同为东亚人的中国人中,是否也同样适用呢?值得进一步验证。SPISE只需要通过HDL-c,TG及BMI三个极易检测的指标即可计算出受试者的胰岛素敏感性,具有较高的临床可行性,实用性远超极其繁琐的金标准“正糖钳夹”试验。 不过由于体检报告数据库收集到的信息的局限性,本研究有两个原文中未提及的显著不足

研究采用的糖尿病前期定义仅为空腹血糖受损(IFG),而不包括糖耐量异常(IGT),这就排除了很大一部分糖尿病前期人群;

胰岛素分泌异常未明确:包括空腹及进餐负荷后的胰岛素分泌曲线变化,在2型糖尿病发生前有什么样的变化呢?

 当然,瑕不掩瑜!本研究在探讨2型糖尿病诊断前的发病轨迹方面做了非常有意义的观察和探讨,为疾病的更早期干预和预防奠定了一定的基础。另外,同为东亚人,这些结果是否也适合中国人群呢?值得关注!

I 参考文献

1. Sagesaka H, et al. Type 2 Diabetes: When Does It Start? J Endocr Soc. 2018; 2:476-484.

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